谷美替尼联合奥希替尼 EGFR 经典突变伴 MET 扩增或过表达非小细胞肺癌一线（met可盲筛）
项目介绍
项目基本信息
试验分期
Ⅱ期，Ⅲ期
适应症
既往未经系统性标准治疗的 EGFR 经典突变（19 外显子缺失[19Del]或 21 外显子 L858R 突变，两者单独存在或与其他 EGFR 位点突变共存均可）伴 c-MET 扩增或过表达的局部晚期（临床分期ⅢB、ⅢC）或转移性（临床分期ⅣA 或ⅣB）（AJCC 第 8 版）非小细胞肺癌患者
试验名称
谷美替尼联合奥希替尼一线治疗 EGFR 经典突变伴 MET 扩增或过表达的非小细胞肺癌患者的有效性、安全性、多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床研究
报名材料
1、病理报告；2、既往治疗方案；3、末次出入院记录；4、最近一次血项报告；5、CT报告；6、基因检测报告
项目结算标准
治疗方案
试验药组
谷美替尼 + 奥希替尼
对照药组
奥希替尼
药物介绍
暂无
用药介绍
在Ⅱ期阶段，筛选合格的受试者将按照 1:1:1 的比例随机分配进入以下组别接受研究治疗：,组别 1：谷美替尼 200 mg 口服 QD + 奥希替尼 80 mg 口服 QD,组别 2：谷美替尼 300 mg 口服 QD + 奥希替尼 80 mg 口服 QD,组别 3：奥希替尼 80 mg 口服 QD,在Ⅲ期阶段，筛选合格的受试者将按照 1:1 的比例随机分配进入试验组和对照组接受研究治疗，Ⅱ期推荐的 RP3D作为试验组谷美替尼的剂量,试验组：谷美替尼 RP3D 剂量 + 奥希替尼 80 mg 口服 QD,对照组：安慰剂 + 奥希替尼 80 mg 口服 QD
入排标准
简要入排
年龄≥18 岁，≤75 岁，经组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌， TNM 分期标准为不可切除的局部晚期或转移性（ⅢB、ⅢC 或Ⅳ期）非小细胞肺癌患者
提供2年内的4-5张白片进行MET检测（3-4个工作日），EGFR 突变（即外显子 19 缺失、L858R）及 c-MET 扩增或过表达，既往针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌未接受过系统性抗肿瘤治疗
合并 ALK，ROS1，RAS， BRAF，RET 和 HER2 等临床上有已上市靶向药物治疗的变异
完整入选标准
1. 能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）；
2. 年龄≥18 岁，≤75 岁，性别不限；
3. 经组织学或细胞学（需提供病理报告）确诊的非小细胞肺癌，根据国际肺癌研究协会（IASLC）第 8 版 TNM 分期标准为不可切除的局部晚期或转移性（ⅢB、ⅢC 或Ⅳ期）非小细胞肺癌患者；
4. 受试者必须提供有效且合格的组织样本（新鲜活检或留档的肿瘤组织样本，但更推荐新鲜的活检样本）；
5. 携带明确与 EGFR-TKI 敏感性有关的两种常见 EGFR 突变（即外显子 19 缺失、L858R）及 c-MET 扩增或过表达。c-MET 扩增定义：c-MET拷贝数≥5 或MET/CEP7≥2；c-MET 过表达要求≥50%的肿瘤细胞染色强度为 3+或≥75%的肿瘤细胞染色强度为 2+或 3+，c-MET 扩增及过表达需经中心实验室确认；
6. 既往针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌未接受过系统性抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、生物疗法、免疫治疗或任何试验药物），且不适合接受根治性手术或放疗；对于既往手术治疗后复发性疾病，如果既往接受过辅助化/放疗、新辅助化/放疗或针对进展期疾病接受过根治性放化疗的患者，要求疾病进展发生在最后一次治疗结束之后≥6 个月；
7. 基线至少存在一个符合 RECIST1.1 标准定义的可测量病灶。靶病灶必须未经放疗，或接受过放疗但在放疗后有明确的疾病进展的证据。脑转移病灶不可作为靶病灶；
8. ECOG 体力状况评分 0 或 1 分；
9. 预期生存期≥3 个月；
10. 主要器官和骨髓功能在首次给药前 7 天内，在非干预状态下，符合：
血常规：
a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L（在血液学评估前 7天内不允许使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板输注和输血治疗，14 天内未接受过长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（PEG-CSF）治疗）；
b. 血小板≥100×10^9/L（在血液学评估前 7 天内未接受过血小板输注或重组人血小板生成素治疗）；
c. 血红蛋白≥90g/L（在血液学评估前 14 天内无红细胞输注/输血治疗）；
肾功能：
血清肌酐≤1.5×正常范围上限（ULN），或肌酐清除率（CrCL）≥50mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）；
肝功能：
a. 总胆红素≤1.5×ULN（Gilbert 综合征或有肝转移者≤3×ULN）；
b. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（有肝转移者 AST 和 ALT 均≤5×ULN）；
凝血功能：
a. 国际标准化比值（INR）≤1.5；
b. 部分活化凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
11. 有生育能力的女性必须使用高效的避孕措施。有生育能力的女性在随机前 7 天内的血妊娠试验为阴性；任何有生育能力的男性和女性受试者必须同意在整个试验期间以及末次给药后 6 个月内使用高效的避孕方法。根据研究者的判断，受试者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。女性受试者满足至少下列标准之一证明没有妊娠风险：医学确认为绝经后状态（绝经后定义为 50 岁或 50 岁以上，并在停止所有外源激素治疗后闭经至少 12个月；如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且 LH 和 FSH 水平处于绝经后范围内，则视为绝经后状态）；曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除术或双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除（除外双侧输卵管结扎）。
完整排除标准
1. 既往接受过 EGFR 抑制剂或 MET 抑制剂治疗；
2. 合并 ALK，ROS1，RAS， BRAF，RET 和 HER2 等临床上有已上市靶向药物治疗的变异，如经研究者判断合并变异不能从本临床试验中获益；或合并其他变异经研究者判断不能从本临床试验中获益；
3. 首次研究药物给药前 2 周内进行过抗肿瘤治疗，包括激素治疗，生物治疗、免疫治疗或以治疗肺癌为适应症的中药和/或中成药治疗；
4. 首次研究药物给药前 2 周内曾经接受局部放疗（包括放射性核素治疗如锶-89）；随机前 4 周内，接受过超过 30%的骨髓照射，或接受过大面积放疗；
5. 存在心包积液（在随机前稳定≥2 周的少量心包积液允许入组）；
6. 首次研究药物给药前 4 周内接受过外科大手术或有严重的外伤性损伤，或预期在研究期间接受大手术。一些临床操作如血管通路置管、穿刺活检是允许的；
7. 存在脑膜转移的受试者；存在脊髓压迫；有症状的和不稳定的脑转移，除非受试者已完成根治性治疗，且在随机前至少 2 周病情稳定、不需要类固醇治疗。如果研究者评估无即刻根治性治疗的指证，无症状的脑转移受试者可以纳入；
8. 首次研究药物给药前 2 周内服用过 CYP3A4 的强诱导剂或抑制剂，或研究期间不能暂停使用 CYP3A4 强效诱导剂和抑制剂者；
9. 有自身免疫性疾病史、免疫缺陷病史，包括 HIV 检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
10. 存在活动性感染（例如参与者正在接受抗感染治疗），包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、无法控制的活动性乙型肝炎、活动性丙型肝炎、活动性梅毒、活动性结核病等；有人类乙型肝炎病毒（HBV）感染病史患者符合下列所有标准可以考虑入组：
a) 没有合并感染丙型肝炎病毒（HCV）且没有丙型肝炎病毒感染病史；
b) 没有合并人免疫缺陷病毒（HIV）感染；
c) 活动性 HBV 感染患者符合下列所有标准可以入组：
i. 开始研究治疗前接受至少 6 周抗病毒治疗，HBV DNA＜100IU/mL 且转氨酶＜1ULN；
ii. 既往 HBV 感染或慢性 HBV 感染符合以下条件：HBsAg（-）且抗 HBc IgG 或总抗 HBc Ab 阳性，且参与者在首次给药前预防性接受 2-4 周抗病毒治疗；
iii. 或 HBs Ag（+），但是转氨酶已经持续 6 个月及以上在正常范围内，且 HBV DNA＜100 IU/mL（病毒携带者，非活跃状态）。并且参与者在首次给药前预防性接受 2-4 周抗病毒治疗。
11. 有需要治疗的重度或不可控制的心血管疾病，包括但不限于：
a. 美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为≥ Ⅱ级；
b. 有完全性左束支传导阻滞或Ⅲ度房室传导阻滞；
c. 研究干预治疗首次给药前 6 个月内发生心肌梗死或未受控制/不稳定型心绞痛，充血性心力衰竭、主动脉夹层、冠脉或外周动脉搭桥术、血管成形术、脑血管外、短暂性脑缺血发作或其他 3 级及以上心脑血管事件者；
d. 从 3 次 ECG 获得的使用 Fridericia 公式矫正的平均静息 QT 间期（QTcF）> 470msec，患者有任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件（如电解质异常）风险的因素，包括：低钾血症、低镁血症、低钙血症；心力衰竭，先天性长 QT 综合征，长 QT 综合征家族史，或 40岁以下一级亲属不明原因的猝死，或任何已知延长 QT 间期并导致尖端扭转型室性心动过速的伴随药物；
e. 严重心律失常，如频发室性早搏，心室颤动，严重快速性心律失常；
f. 筛选期超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）技术显示左室射血分数（LVEF）≤ 50%；
g. 未能有效控制的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥ 150 mmHg 和/或舒张压 ≥ 95 mmHg）；
h. 既往或当前患有心肌病，且经研究者判断对本试验可能有影响的；
i. 已知存在深静脉血栓，但经低分子肝素或类似药物治疗，研究者判断血栓稳定≥2 周者可入组；
12. 顽固性恶心、呕吐，慢性胃肠道疾病，无法口服吞咽药物，或既往接受小肠大部切除手术等存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况；
13. 对奥希替尼或谷美替尼的活性或非活性赋形剂，或与这两种药物化学结构或类别相似的药物过敏史；
14. 在开始治疗前，尚未从任何干预措施引起的毒性和/或并发症中充分恢复（即，≤1 级，不包括乏力或脱发）；
15. 现在罹患其它恶性肿瘤或首次研究治疗前 5 年内患有其他活动性恶性肿瘤（临床治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、甲状腺乳头状癌除外）；
16. 既往间质性肺病（ILD）病史、药物性 ILD 史、需要类固醇治疗的放射性肺炎史、或有任何临床活动性 ILD 的证据；
17. 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆；
18. 妊娠期或哺乳期女性；
19. 首次研究药物给药前 3 周内参加过其它药物临床试验且使用过研究药物；
20. 不愿意或不能遵守研究程序和研究要求，或根据研究者判断认为参与者存在系统疾病有证据显示病情严重或无法控制，包括但不限于无法控制的高血压、糖尿病和活动性出血体质等，经研究者判断对本试验依从性可能有影响，不适合参加本临床研究。
