项目介绍
一、项目基本信息
试验分期：Ⅲ期
适应症：非酒精性脂肪性肝炎/代谢相关脂肪性肝炎
试验名称：一项评估在非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎/代谢相关脂肪性肝炎 NASH/MASH 和肝纤维化分期 F2-F3 成人受试者中每周注射 Survodutide 的长期疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期试验
二、报名材料
经肝活检确诊为 MASH/NASH 的确诊病历；
非酒精性脂肪性肝病活动评分 NAS ≥ 4，炎症和气球样变评分均≥1 分的检查报告；
肝纤维化分期为 F2 或 F3 的相关材料。
三、治疗方案
组别 | 治疗内容 |
试验药组 | Survodutide注射液+标准治疗 |
对照药组 | 安慰剂+标准治疗 |
四、药物介绍
Survodutide 是一种新型双受体激动剂药物，结合了 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体和 GCG（胰高血糖素）受体的双重作用机制。
五、用药介绍
频次：皮下注射，每周一次。
周期：分为两部分，第1部分从基线到第52周；第2部分从基线到第114周/EoT/EoS。
估计试验持续时间：约为7年。
六、入排标准
（一）简要入排
年龄 ≥ 18 岁；
随机前6个月内或筛选时通过历史活检确诊MASH诊断（非酒精性脂肪性肝病活动评分 NAS ≥ 4，炎症和气球样变各至少1分）和纤维化分期 F2-F3；
在筛选前3个月或历史活检至随机分配期间，自我报告的体重变化小于5%。
（二）完整入选标准
签署知情同意时年龄 ≥ 18 岁（或在法定年龄大于18岁的国家/地区达到法定年龄）的男性或女性受试者；
MASH诊断（NAS ≥ 4，炎症和气球样变各至少1分）和纤维化分期 F2-F3，在筛选期间通过活检或通过随机分配前6个月内的历史活检确诊；
稳定体重定义为，如果使用历史活检，在筛选前3个月或历史活检至随机分配期间，自我报告的体重变化小于5%；
受试者将按照需要连续满足的筛选参数进行随机分配：AST > 20 U/L，在访视1时肝脏硬度测量值为 FibroScan® VCTE ≥ 7.5k Pa 和 FAST > 0.36，在安排筛选活检之前通过 MRI-PDFF 测量的肝脏脂肪分数 ≥ 8%；
愿意在整个试验期间维持稳定的饮食和体力活动水平；
在进入试验前，根据 ICH-GCP 和当地法规签署书面知情同意书并注明日期；
WOCBP1 必须愿意并能够根据 ICH M3 (R2) 使用高效避孕方法（当持续正确使用时，年失败率低于1%）。符合这些标准的避孕方法列表及其使用持续时间的说明将在受试者须知以及附录10.3中提供；
根据研究者的意见，充满动力、有能力并愿意：
按照本研究方案的要求，学习如何自行注射 IMP（身体受限而无法进行注射的受试者必须由经过培训的人员协助注射 IMP）；
注射 IMP 或接受经过培训的看护者的注射；
在试验期间遵循试验程序，包括但不限于：遵循生活方式建议（例如饮食限制和运动计划）、记录日记、填写所需问卷，并按照使用说明 IFU 所述处理 IMP。
（三）完整排除标准
1. 肝脏相关
筛选时出现以下任何肝实验室检测结果异常：
血清 AST 和/或丙氨酸转氨酶 ALT 升高 ≥ 5 x 正常值上限 ULN；
血小板计数 < 140000/mm³(<140 GI/L)；
碱性磷酸酶 > 2 x ULN；
筛选中心实验室评估定义的异常人工肝功能：白蛋白低于 <3.5 g/dL (35.0 g/L)；或凝血酶原时间的国际标准化比值 INR > 1.3（除非受试者正在使用抗凝剂）；或血清总胆红素浓度 ≥ 1.5 × ULN（如果直接胆红素在正常参考范围内，则有 Gilbert’s 综合征病史记录的受试者可入组）；
存在除 MASH 以外的任何急性或慢性肝病病史或证据，包括但不限于：
病毒性肝炎，除非在筛选前至少3年已根除（排除有以下实验室检测结果的试验受试者：乙型肝炎病毒 HBV：乙型肝炎表面抗原 HBsAg 阳性的试验受试者；丙型肝炎病毒 HCV：HCV 抗体阳性和 HCV 核糖核酸 RNA 阳性的试验受试者（所有 HCV 抗体阳性的试验受试者均应进行 HCV RNA 检测。HCV 抗体阳性且无 HCV 治疗史的试验受试者需要在筛选时 HCV RNA 检测结果呈阴性，才有资格参加试验。接受丙型肝炎治疗的试验受试者在筛选前至少3年的 RNA 检测结果必须为阴性，才有资格参加试验））；
根据典型暴露和病史定义的药物性肝损害或酒精性肝病证据；
自身免疫性肝炎；
威尔逊病；
血色素沉着症；
原发性胆汁性胆管炎；
原发性硬化性胆管炎；
α-1 抗胰蛋白酶缺乏；
筛选时或历史活检时有组织学记录的肝硬化（纤维化分期 F4）；
既往或当前诊断为肝细胞癌；
既往或计划肝移植；
无法或不愿意在筛选时（如果没有合适的历史活检样本可供中心审查）或试验执行期间进行肝脏活组织检查；
门静脉高压症史或存在失代偿性肝病（包括肝性脑病、静脉曲张出血、腹水和自发性细菌性腹膜炎）；
因肝病导致的末期肝病模型 MELD 评分 ≥ 12（注：MELD ≥ 12 必须是肝病的结果才能排除，而不是孤立的实验室检测结果异常，如慢性肾病引起的肌酐升高、抗凝剂或实验室错误引起的 INR 异常，以及 Gilbert’s 综合征引起的胆红素升高）。
2. 肥胖相关
在筛选活检或历史活检时间点前3个月内接受过任何药物治疗肥胖适应症；
既往或计划（试验期间）通过手术或减重装置治疗肥胖，或既往接受过研究者认为可能干扰体重的胃肠道手术。允许下列情况：筛选活检或历史活检时间点前 > 1 年接受过：(1) 脂肪抽吸术和/或腹部整形术，(2) 腹腔镜束带术，如果束带已取出，(3) 胃内球囊减重术，如果球囊已取出，(4) 十二指肠-空肠旁路套管术，如果套管已取出；
患有由其他内分泌疾病（如库欣综合征）引起的肥胖，或被诊断为单基因或综合征型肥胖（如黑皮质素4受体缺乏症、瘦素缺乏症或普拉德-威利综合征）。
3. 血糖相关
筛选时中心实验室测量的 HbA1c > 10% (> 86 mmol/mol)：
对于 HbA1c > 8% 且 ≤ 10%（> 64 mmol/mol 且 ≤ 86 mmol/mol）的试验受试者，应有记录证明其采取措施将 HbA1c 控制在 ≤ 8% (≤ 64 mmol/mol) 才能符合研究资格；
如果筛选时 HbA1c >10% (> 86 mmol/mol)，则受试者应被视为筛选失败，并应开始新的抗糖尿病治疗。然后可以重复测量 HbA1c，如果达到 HbA1c 降至 < 10% (< 86 mmol/mol)，则受试者可以进行试验的重新筛选（重新筛选只能进行一次）；
有 T1DM 或除 2 型糖尿病以外的任何其他类型疾病（如内分泌疾病和遗传综合征）的病史；
对于 T2DM 患者，筛选前3个月内或筛选至随机分配期间通过眼科检查证实的未控制且可能不稳定的糖尿病视网膜病变或黄斑病变。
4. 心理健康相关
访视1时，C-SSRS“自杀行为”部分与过去2年相关的任何自杀相关行为（实际尝试、中断尝试、放弃尝试、预备行动或行为）或非自杀性自伤行为问题回答为“是”；
访视1筛选前，C-SSRS“自杀意念”部分与过去3个月相关的问题4（有行动意图但无具体计划的主动自杀意念）或问题5（有具体计划和意图的主动自杀意念）回答为“是”；
报告了筛选前一年内有精神科住院治疗史（由于显著的活动性或不稳定型重度抑郁症或其他重度精神疾病，例如精神分裂症、双相障碍或其他严重情绪或焦虑障碍）；或精神药物使用不稳定（即筛选前8周内改变药物类型或剂量调整）；或筛选时基于 PHQ-9 评分 ≥15 判断存在重度抑郁症状（根据研究者的判断，可在筛选窗口期内重复评估一次）。如果研究者认为患有重度抑郁症或广泛性焦虑障碍的患者的疾病状态稳定，并且预计在整个试验过程中保持稳定，如果患者未使用排除药物，则可考虑入组研究。
5. 其他医疗情况
肾功能受损，定义为筛选时 eGFR < 30 mL/min/1.73 m² (CKD-EPIcr) 或需要透析的试验受试者；
已知有临床意义的胃排空异常（如重度糖尿病性胃轻瘫或胃出口梗阻）；
筛选时患有未得到控制的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进（根据研究者评估）；
筛选时有中心实验室测量的慢性或急性胰腺炎或血清脂肪酶或淀粉酶升高 > 2 x ULN 的病史；
筛选时存在未受控制的高血压（平均 SBP ≥ 160 mmHg 和/或平均 DBP ≥ 100 mmHg）（至少三次测量，且测量间隔5分钟）；
有证据表明试验受试者近期（筛选前6个月内）出现急性或不稳定心血管事件，例如因 HF、急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、MI、缺血性或出血性卒中、短暂性脑缺血发作和/或急性外周血管事件而住院治疗；
纽约心脏病协会 NYHA 功能分级 IV 级 HF；
筛选时心率校正后的 QT (QTc) (Fridericia) 平均间期大于 500 ms（重复三次ECG）或有 QT 间期延长综合征的个人或家族史；
有 HIV 感染病史，或者筛选时的 HIV 检测结果呈阳性；
筛选前3个月内进行过或计划在试验期间进行大手术（研究者酌情判断）；
有甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤病2型 MEN2 的个人或家族史；
筛选时降钙素 ≥ 100 pg/mL (29.26 pmol/L)；
筛选前5年内确诊恶性肿瘤（包括已缓解的恶性肿瘤），但已成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外。正在接受恶性疾病评估的试验受试者目前不符合参加试验的资格；
有活动性自身免疫性疾病史，包括接受积极治疗的狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病，在过去12周内需要系统治疗，或有临床重度自身免疫性疾病史记录，包括自身免疫性肝病，或需要类固醇或免疫抑制剂治疗的综合征（注：需要使用支气管扩张剂、皮质类固醇（外用、吸入或鼻用）或局部类固醇注射的患者不排除在试验之外。有白癜风或哮喘/特应性过敏体质的试验受试者例外）；
当前或既往大量饮酒，定义为连续 > 3 个月女性患者平均饮酒量 > 140 g/周，男性患者平均饮酒量 > 210 g/周，或根据研究者的判断无法可靠地量化饮酒量；
器官移植史（允许角膜移植 角膜成形术）或等待器官移植；
在试验期间怀孕、哺乳或计划怀孕的女性；
已知或疑似对 IMP 或相关产品过敏。
6. 其他排除标准
受试者预计不会遵守研究方案要求或预计不会按计划完成试验（例如慢性酗酒或药物滥用或任何其他研究者认为会使受试者成为不可靠的受试者的情况）；
受试者必须或希望继续使用禁用药物或任何可能干扰试验安全开展的药物，参见第4.2.2.1节；
受试者目前考虑在第一年内搬家或搬迁，导致其无法参加试验访视；
在筛选访视期间使用口服避孕药的 WOCBP，并且：不愿意在 IMP 首次给药前至少7天改用非口服避孕药，或不愿意在整个 IMP 治疗期间和停药后28天内加用额外的屏障避孕方法；
目前入组另一项试验性器械或药物试验，或自结束另一项试验性器械或药物试验或接受其他试验性治疗以来不到60天或5个半衰期（以较长者为准）；允许当前或既往入组严格观察性试验。如果受试者参加过评价 MASH、减重和/或T2DM 治疗的既往临床试验，则在筛选活检或历史活检日期前需要有6个月的窗口期；
之前在本试验中接受过随机分配；
严重活动性疾病，预期寿命可能 < 2 年；
研究者认为可能危及受试者安全或对研究方案的依从性，或可能干扰试验目的的任何其他排除标准未涵盖的任何状况。
