项目介绍
一、项目基本信息
试验分期：Ⅲ期
适应症：晚期三阴性乳腺癌一线
试验名称：PM8002注射液或安慰剂联合注射用白蛋白结合型紫杉醇一线治疗不可手术的局部晚期/复发转移性三阴性乳腺癌的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究
拜访科室：普通外科；乳腺肿瘤科；肿瘤科；放疗科
二、报名材料
1 患者初次确诊时出入院病历
2 患者手术出入院病历
3 免疫组化结果
4 最新影像
5 最新血生化
三、治疗方案
试验药组：PM8002注射液联合注射用白蛋白紫杉醇
对照药组：注射用白蛋白紫杉醇
四、药物介绍
暂无
五、用药介绍
试验组用药方案：PM8002 20mg/kg，每周期第1和15天给药；白蛋白紫杉醇100mg/m²，每周期第1、8和15天给药；28天为一个给药周期。
对照组用药方案：安慰剂，每周期第1和15天给药；白蛋白紫杉醇100mg/m²，每周期第1、8和15天给药；28天为一个给药周期。
六、入排标准
（一）简要入排
女性，年龄18至70岁；
经组织学证实的、不可手术切除的局部晚期或复发转移性三阴乳腺癌；
既往未接受过针对晚期乳腺癌的全身性治疗（内分泌治疗除外）；
既往接受过免疫检查点激动剂治疗（如CD137激动剂）或免疫检查点抑制剂治疗（如CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG3的单/双抗等）或抗VEGF靶点药物。
（二）完整入选标准
自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；
女性，年龄18至70岁（含边界值）；
经组织学证实的、不可手术切除的局部晚期或复发转移性乳腺癌，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）均为阴性。依据2023年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》，ER、PR阴性定义为IHC ER < 1%，IHC PR < 1%。HER-2阴性定义为IHC HER-2（–）或（1+），HER-2（2+）者必须行FISH检测且结果为阴性。三者均可接受开始研究治疗前24个月内的研究中心认可的检测结果，如超过24个月，研究者应与申办方沟通讨论最终决定是否可以使用；
既往未接受过针对晚期乳腺癌的全身性治疗（内分泌治疗除外）：
4.1）允许既往新辅助和/或辅助治疗阶段使用过抗肿瘤治疗（包括紫杉类药物）（如果新辅助治疗使用紫杉类药物，须满足紫杉类药物新辅助治疗有效），新辅助治疗后的手术日期或最后一次辅助治疗的给药日期（以最后一次发生的日期为准）与首次记录的局部或远处复发/转移时间间隔 ≥ 12个月；
4.2）辅助治疗后最后一次强化治疗（如卡培他滨或奥拉帕利）给药日期距离首次记录的局部或远处复发/转移时间间隔 ≥ 6个月；
所有受试者应在筛选期提供距离开始研究治疗最近的（最长不超过24个月；如超过24个月，研究者应与申办方沟通讨论最终决定是否可以使用）足够的经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本或未染色切片（3~5μm），或新鲜肿瘤组织标本以获得足够的合格肿瘤组织标本用于检测PD-L1表达水平。切片标本不接受细针穿刺样本、刷涂样本、胸腹腔积液细胞沉淀样本、骨转移样本、以及灌洗样本。新鲜组织活检样本不接受骨活检、细针穿刺活检及胸腹水活检样本；
如筛选期需对唯一靶病灶进行穿刺活检，先行基线影像学检查再行活检；如果筛选前进行了穿刺活检，则应满足穿刺至少14天后进行基线影像学检查；
有充足的器官功能，定义如下：
6.1）血液系统（在开始研究治疗前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持的情况下）：
6.1.1）中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5×10⁹/L；
6.1.2）血小板计数（PLT）≥ 100×10⁹/L；
6.1.3）血红蛋白（Hb）≥ 90g/L；
6.2）肝功能：
6.2.1）总胆红素（TBIL）水平 ≤ 1.5×正常上限（ULN），肝转移受试者应 ≤ 2×ULN；
6.2.2）谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平 ≤ 2.5×ULN，肝转移受试者应 ≤ 5×ULN；
6.3）肾功能：
6.3.1）血清肌酐 ≤ 1.5×ULN 和肌酐清除率 ≥ 50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄] ×体重[kg] × [0.85，仅对于女性]）/（72 ×肌酐（mg/dL）），肌酐单位换算：1mg/dL = 88.4μmol/L）；
6.3.2）尿蛋白定性 ≤ 1+；如尿蛋白定性 ≥ 2+，但24h尿蛋白定量 < 1g，则可接受；
6.4）凝血功能：
国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）均≤ 1.5×ULN，肝转移受试者应 ≤ 2×ULN；
体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~1；
预期生存期 ≥ 12周；
根据RECIST 1.1标准，受试者至少有一个可测量的肿瘤病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展、或放疗3个月后持续存在、或局部同位素治疗3个月后或同位素5个半衰期后（以长者为准）明确进展；不接受将仅有的骨转移或中枢神经系统转移病灶作为可测量病灶）；
有生育能力的女性受试者必须在首次开始研究治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套等，但禁止使用激素类药物进行避孕）；
（三）完整排除标准
严重过敏性疾病史、严重药物过敏史（含未上市的试验药物）或已知对本试验用药任何成分过敏；
既往抗肿瘤治疗的不良反应按CTCAE 5.0等级评价未恢复至 ≤ 1级者（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）；
既往接受过免疫检查点激动剂治疗（如CD137激动剂）或免疫检查点抑制剂治疗（如CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG3的单/双抗等）或抗VEGF靶点药物；
在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：
4.1）开始研究治疗前28天内，接受过根治性/广泛性放疗、内分泌治疗、生物治疗（以控制肿瘤为目的的肿瘤疫苗、细胞因子或生长因子）等抗肿瘤治疗或任何未上市试验药物治疗；或开始研究治疗前14天内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；或开始研究治疗前14天内接受过姑息性放疗；
4.2）开始研究治疗前14天之内接受过皮质类固醇（强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物），以下情况除外：局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇，短时间（≤7天）使用皮质类固醇预防（如对造影剂过敏）或治疗非自身免疫性状况（如接触过敏原引起的迟发型超敏反应）；
4.3）开始研究治疗前28天内接受过其他全身免疫刺激剂或免疫抑制剂治疗（如IFN-α、IL-2、雷公藤等）或仍处于治疗药物的5个半衰期内（取二者中较长者）；
4.4）在首次使用研究药物前28天内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤；
4.5）开始研究治疗前28天内接种过减毒活疫苗；
4.6）开始研究治疗前14天内全身系统性使用过抗生素 ≥ 7天；
4.7）开始研究治疗前7天内，进行粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置；
开始研究治疗前，存在：
5.1）控制不佳的糖尿病（空腹血糖 ≥ 13.3mmol/L）；
5.2）控制不佳的高血压（收缩压 ≥ 140mmHg和/或舒张压 ≥ 90mmHg）；
5.3）高血压危象或高血压脑病病史；
5.4）开始研究治疗前6个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史；
5.5）存在具有临床意义的未愈合伤口、溃疡或骨折（乳房肿瘤病灶导致的皮肤破溃可纳入）；
5.6）需要置管引流的胸腔、心包、腹腔积液；
5.7）存在活动性感染；
5.8）开始研究治疗前，出现不明原因的发热 > 38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；
具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：
6.1）既往有颅内出血或脊髓内出血病史；
6.2）肿瘤病灶侵犯大血管；
6.3）首次给药前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾病（如需要手术修复的主动脉瘤、主动脉夹层）；
6.4）首次给药前1个月内，出现过任何原因的临床显著的咯血、呕血或肿瘤出血；
6.5）首次给药前14天内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；
6.6）首次给药前10天内，使用过抗血小板药物治疗，如阿司匹林（>100mg/天）、氯吡格雷（>75mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等，或需要长期抗血小板治疗；
开始研究治疗前6个月内，出现以下情况：
7.1）急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
7.2）美国纽约心脏病学会（NYHA）分级 ≥ II级的心功能不全或左室射血分数（LVEF）< 50％；
7.3）心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、存在严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、先天性长QT综合征等；
7.4）依据Fridericia公式，女性QTc间期 > 470毫秒（ms），男性QTc间期 > 450毫秒（ms）；
7.5）使用心脏起搏器；
7.6）心肌肌钙蛋白/超敏肌钙蛋白I或T > 2.0 ULN；
既往或目前存在有活动性自身免疫病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、哮喘、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格氏肉芽肿症、Sjögren综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化；以下除外：
8.1）具有自身免疫相关甲状腺功能减退史，正在接受稳定剂量甲状腺替代激素者；
8.2）接受稳定剂量胰岛素治疗的、可控制的I型糖尿病患者；
8.3）在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的哮喘患者可纳入；患有需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者则不能纳入；
8.4）病损只限于皮肤的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓、白癜风受试者[若病损已累及皮肤以外的部位或器官时（如银屑病关节炎等），不能入组]：
a）皮疹覆盖须<10%的体表面积；
b）疾病在基线时控制良好，只需要低效的外用皮质类固醇；
c）过去12个月内，未发生过需要接受补骨脂素和长波紫外线辐射、甲氨蝶呤、维A酸类药物、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂，或口服强效皮质类固醇治疗的基础疾病急性加重者；
既往有肺纤维化史，或目前有间质性肺病、尘肺、化学性肺炎、组织性肺炎(即闭塞性细支气管炎、隐源性组织性肺炎)或活动性肺炎等肺功能严重受损疾病[可接受既往因放疗、化疗或其它原因（如吸烟等）引起的无症状肺间质性改变]；
中枢系统转移者；
10.1）存在中脑、脑桥、延髓、脊髓、脑膜、脊膜转移；
10.2）有症状的大脑或者小脑转移（表现为脑水肿和/或进展性生长等）；
10.3）癌性脑膜炎；
10.4）同时满足以下条件的大脑和小脑转移可以入组：
a. 脑转移患者须接受过局部治疗，且脑转移瘤在影像学上呈现稳定性。脑转移瘤的影像学稳定性要求：治疗后至少需要进行2次脑部影像学评估:第1次脑部影像学评估必须在脑转移瘤治疗完成后进行;第2次脑部影像学必须在筛查期间(即随机化后28天内)进行；2次脑部影像学评估时间间隔＞4周；
b. 无神经系统症状；
c. 随机分组前至少28天内不得使用类固醇治疗与脑转移相关的症状；
开始研究治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌等）；
存在无法控制的肿瘤相关疼痛。需止痛药治疗者应在筛选时已有稳定的止痛治疗方案；有症状的病灶（如骨转移或转移引起神经侵犯），应在筛选前考虑姑息性放疗；无症状的转移性病灶，如其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移），如适合，应在筛选前考虑局部治疗；
预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；
需要或计划在试验期间接受择期手术治疗；
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；
梅毒非特异性抗体试验阳性（如TRUST、PRP）或梅毒特异性抗体试验阳性（如TPPA）[可接受“梅毒特异性抗体试验”阳性但“梅毒非特异性抗体试验”阴性持续一年以上者]；
活动性肺结核患者；正在接受抗结核治疗或者开始研究治疗前1年内接受过抗结核治疗；
HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA > 1000 IU/mL；可接受控制稳定的乙型肝炎患者，在开始研究药物治疗前乙型肝炎病毒载量（HBV DNA）≤ 500 IU/mL或检测下限（仅当试验中心检测下限高于500 IU/ml时）；对于正在接受抗病毒药物治疗的患者，需同意在参加研究期间继续接受抗病毒治疗（除干扰素）；对于在开始研究药物治疗前HBV-DNA > 500 IU/mL或检测下限（仅当试验中心检测下限高于500 IU/ml时）但 ≤ 1000 IU/mL的乙型肝炎患者，需同意在开始研究药物前至少7天及参加研究期间继续接受抗病毒治疗（除干扰素）；
HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限；
已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；
已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；
有证据显示存在未控制的可能会影响患者对研究方案的依从性，或影响对研究结果解读的重大合并症，包括但不限于有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症、抑郁症等，以及上腔静脉综合征；
处于孕期或哺乳期的女性；
经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆的；
其它研究者认为不适合参加本研究的情况。
